Gå direkte til innhold

Når gener skrus av og på

Moderne undersøkelsesmetoder kan gi innsikt som gjør at forskere må tenke helt nytt når de prøver å finne behandlinger for sykdommer. Det har også norske kreftforskere fått erfare.

Ny forståelse av hva som skjer i prostataceller, kan gi bedre diagnose og behandling for prostatakreft. (Foto: Shutterstock) Ny forståelse av hva som skjer i prostataceller, kan gi bedre diagnose og behandling for prostatakreft. (Foto: Shutterstock)
Tenk deg at du står i en helt mørk hall og skal skyte på et mål som du har blitt fortalt står til venstre foran deg. Du skyter og skyter, men treffer aldri.

Så slår noen på et svakt lys slik at du så vidt kan skimte målet. Da ser du at målet ikke står der du var blitt fortalt at det stod. Du har bommet fordi du ikke visste hvor målet var. Nå som du kan skimte det, blir det lettere for deg å treffe det.

Nye mål for kreftbehandling

Litt sånn er det også for forskerne som prøver å finne nye kreftbehandlinger. De trenger blant annet å forstå hva som skjer på molekylært nivå når celler skrur på eller av gener for å påvirke sine egne egenskaper. Forskerne prøver nemlig å treffe molekylene som er med på å gjøre dette.

Kreftforskerne jobber ofte med ting som er så små at de verken kan se dem med det blotte øye eller observere dem direkte i selv avanserte mikroskoper.

De er derfor avhengige av at undersøkelsesmetodene de bruker, gir dem et riktig bilde av hva som faktisk skjer i cellen. Hvis ikke, blir det som å prøve å skyte på et mål i mørket som ikke står der de tror det står.

Hva slår på genet?

I kreftvev har det skjedd noe på molekylært nivå i cellene som gjør at balansen mellom celledeling der nye celler blir til, og celledød er kommet ut av kontroll.

– Det kan skyldes at gener som øker celledeling, er for mye på, mens gener som skulle sørget for at celler dør, er slått av. Det ser vi for eksempel ved prostatakreft, sier professor Fahri Saatcioglu ved Universitetet i Oslo (UiO).

– Dersom vi vet at det at et gitt gen er for mye på, betyr at en person har prostatakreft, kan dette brukes til å diagnostisere kreften på et tidlig stadium. Vi kan også prøve å utvikle medisiner som påvirker hvor mye genene er på. Da er det viktig å vite hva som faktisk skjer i cellene når gener slås på og av.

Nye undersøkelsesmetoder har vist forskerne at målet deres ikke var der de trodde det var.

Fra gen til protein

Professor Odd Stokke Gabrielsen (Foto: UiO) Professor Odd Stokke Gabrielsen Et gen er en avgrenset del av arvestoffet vårt, DNA, som gir oppskriften på et protein. Det er proteinene som utfører alle arbeidsoppgavene i cellene våre.

Alle cellene har de samme genene, men ulike celletyper produserer ulike proteiner eller ulike mengder av proteinene. På den måten får ulike celletyper som muskel- og nerveceller sine karakteristika.

– Vi hører ofte om gener som styrer ulike egenskaper, men hva styrer genene? Det er det vi og mange andre forskere prøver å finne ut av, sier Odd Stokke Gabrielsen.

Han er professor ved UiO og ekspert på de proteinene i cellen som slår på gener.

Statisk bilde

Når cellen skal slå på et gen for å lage protein fra det, må cellen først lese oppskriften som ligger lagret i genet. Cellen transkriberer da genet. De proteinene i cellen som har som jobb å styre denne sentrale prosessen kalles transkripsjonsfaktorer.

– Transkripsjonsfaktorene er dirigenter i dette systemet og bestemmer hvilke gener som skal være skrudd av eller på. Det er måten disse transkripsjonsfaktorene virker på, vi nå har fått helt ny viten om de siste årene, sier Gabrielsen.

– Hittil har man trodd at transkripsjonsfaktorene binder seg til DNA-et og blir sittende som en fast bryter som sørger for at genet er slått på – dirigenten blir på sin post.

Etablerte metoder ga slike resultater. Ifølge Gabrielsen er det vanlig å behandle cellekulturer med kjemikalier slik at man «fryser» situasjonen i mange levende celler på en gang.

– Vi får da et statisk bilde av en «frossen» situasjon i alle cellene samlet sett, noe som er ulikt det dynamiske spillet som er i en levende celle, sier han.

Nye, bedre metoder er nå tatt i bruk.

– For å kunne gjøre det levende mikrokosmos synlig og se hva som faktisk skjer, må vi gjøre noen triks. Ett av disse er at vi fester fluorescerende stoffer til transkripsjonsfaktorene og ser på levende enkeltceller i mikroskop. Da kan vi følge med på hvordan transkripsjonsfaktorene faktisk beveger seg inne i cellene på jakt etter genene de skal styre, forteller Gabrielsen.

Hopper av og på

Og dette har gitt dem et ganske annet bilde av hva som skjer idet gener skrus på.

– Det viser seg at transkripsjonsfaktorene hopper på og av DNA-et med sekunders mellomrom når genet er på, sier Gabrielsen.

Forskerne tror at en slik dynamisk mekanisme gjør cellene i stand til å reagere raskere og omstille seg raskere til signaler fra omgivelsene.

– Nå som vi har nye metoder som gir et bedre bilde av hva som skjer i cellene, kan vi jobbe mer målrettet med å finne ny behandling enn da vi brukte metoder som ikke gjenspeilet hva som faktisk skjer i cellene, sier Gabrielsen.

Professor Fahri Saatcioglu sammen med doktorgradsstipendiat Hatice Zeynep Kirli studerer celler for å se hvor raskt deres transkripsjonsfaktor som slår på gener, går av og på DNA-et. (Foto: Norunn K. Torheim) Professor Fahri Saatcioglu sammen med doktorgradsstipendiat Hatice Zeynep Kirli studerer celler for å se hvor raskt deres transkripsjonsfaktor som slår på gener, går av og på DNA-et. (Foto: Norunn K. Torheim)

Vist også i prostatakreftceller

Gabrielsen og Saatcioglu forteller at mekanismen med de dynamiske transkripsjonsfaktorene først ble foreslått på midten av 1980-tallet og ble endelig vist for første gang for omtrent ti år siden. Det tar imidlertid ofte tid før nye konsepter vinner allmenn aksept.

Saatcioglu samarbeider med en av de ledende gruppene som gjorde oppdagelsen. Han var derfor en av de første som tok i bruk den nye metoden.

Saatcioglus forskningsgruppe viste at også den transkripsjonsfaktoren de studerer, androgenreseptoren som har en viktig rolle i både normal fysiologi og utviklingen av prostatakreft, oppfører seg på samme dynamiske måte i levende celler.

– Androgenreseptoren binder seg til DNA og slår på gener når mannlige kjønnshormoner (androgener) kommer inn i cellen. Hormonene fører til at gener som gir mer celledeling blir slått på, mens gener som skulle bidratt til celledød blir slått av, forteller Saatcioglu.

Resultatet blir at kreftsvulsten vokser.

– Vi har undersøkt hvordan tilsetning av ulike stoffer påvirker androgenreseptorens binding til DNA og hvilke gener som blir påvirket. Disse eksperimentene har vist oss noen av de hovedmekanismene androgenreseptoren bruker på molekylært nivå og hvorfor de er viktige under normale forhold, sier Saatcioglu.

– I tillegg har vi mer målrettet kommet på sporet av stoffer vi kan jobbe videre med for å se om de kan brukes til behandling av prostatakreft.

FAKTA om prosjektet

Professor Odd Stokke Gabrielsen ved UiO har vært koordinator for prosjektet «NucPro: Epigenetics of nuclear programs – from genome-wide landscapes to individual factor mechanisms» som hadde støtte fra Forskningsrådets bioteknologiprogram FUGE i tre år.

Her samarbeidet han med professor Philippe Collas ved UiO, professor Ola Myklebost ved Oslo universitetssykehus og professor Fahri Saatcioglu ved UiO. Alle jobber med å forstå hvordan transkripsjonsfaktorer styrer om gener er på eller av og på den måten påvirker ulike cellers egenskaper.

 

Skrevet av:
Norunn K. Torheim
Publisert:
 22.12.2011
Sist oppdatert:
22.12.2011